Спустя год после событий третьей игры, российский ученый и по совместительству злодей, доктор Казак, желая обрести мировое господство, стремиться уничтожить Мега Мэна. Взяв за основу своей армии роботов доктора Вилли, ученый разрабатывает восемь новых роботов, он удерживает свою власть на территориях, ставших очередной целью героя.

Как и в начале других частей, игроку предоставляется возможность выбора уровня, на котором можно выбрать любого из мастер-роботов, являющихся хранителями уникального этапа. Для победы над ними, Мега Мэн может использовать оружие предыдущего, поверженного робота, которое он получает в дар от владельца. Каждый из противников обладает иммунитетом к определенным видам снарядов, но бессилен перед другими, поэтому чтобы выяснить слабость боссов, необходимо пройти весь цикл игры, хотя бы единожды.

Начиная с четвертой части игры, Capcom стал более изобретательным в отношении этапов, — у каждого есть одно уникальное препятствие или ловушка (например, на уровен Dust Man, герою придется преодолеть потолок, который резко падает и медленно поднимается во время взрыва). Toad Man’s уровень, преподносит ловушки в виде сильного дождя и канализационных вод, которые отбрасывают героя назад, а на уровне Ring Man’s вам прыгать по платформам, которые раздвигаются, пытаясь сбросить Мега Мэна, во время движения. Два уровня таят в себе секретные пути, которые ведут к бонусным предметам, хотя они не обязательны для поиска, их находка делает игру намного интереснее.

После победы над всеми мастер-роботами, персонаж получает доступ к цитадели доктора Казака, состоящей из стандартынх, четырех заключительных этапов. Но после очистки всех уровней, неожиданный сюжетный поворот преподносит вторую цитадель, содержащий, также четыре уровня.

Предмет от ФлипТоп/Эдди — нужный персонаж появляется в специальных, пустых комнатах и ​​выбрасывает на землю случайный предмет, если вы находитесь рядом. Подойдите к нему, чтобы он остановился, затем резко отойдите, если вы не получили нужный для вас предмет. Выйдите из комнаты и вновь вернитесь, чтобы повторить эту комбинацию из движений, — персонаж будет появляться до тех пор, пока вы не заберете брошенный перемет (причем, каждый раз он выбрасывает новый предмет).

Поражения доктора Вилли — после победы над Роботом Вилли #4, можно использовать способность Rain Flush в нужный момент, чтобы покончить с Вилли.

Бесконечные выстрелы Pharaoh Shot — при выстреле из оружия Pharaoh, персонаж затрачивает энергию в случае отпуска кнопки B, поэтому в меню оружия выберите оружие «Pharaoh Shot», нажмите и удерживайте кнопку B, а затем возобновите игру. МегаМэн начнет заряжать оружие для выстрела. Проведите атаку по противнику, при этом не отпуская кнопку B, чтобы сохранить энергию, которая в ином случае, будет истрачена на выстрел.

A5-B1-C1-C3-D1-F3 — получить все 4-ре предмета
A1, A4, B5, E2, E3, E4 — все боссы повержены без адаптеров
A1 A4 B5 E2 F1 F3 — Bright Man повержен
A3, A5, B3, C2, D1, F3 — Bright Man повержен с двумя адаптерами
A2 B4 B5 D2 E2 F3 — Dive Man повержен
A2, A3, A5, B3, E1, F3 — Dive Man повержен с двумя адаптерами
A2 A4 B5 E2 E4 F3 — Drill Man повержен
A2, A5, B3, C3, D1, F3 — Drill Man повержен с двумя адаптерами
A2 B4 B5 C1 D1 D3 — Dust Man повержен
A2, A3, B3, C5, D1, F3 — Dust Man повержен с двумя адаптерами
A1 A4 B5 E2 F1 F3 — последний уровень цитадели доктора Казака
A2 A5 B2 B4 D1 D3 — Pharaoh Man повержен
A2, A5, B3, B4, D1, F3 — Pharaoh Man повержен с двумя адаптерами
A2 B3 B4 B6 D1 D3 — Ring Man повержен
A2, A3, B3, B6, D1, F3 — Ring Man повержен с двумя адаптерами
A2 B4 B5 C4 D3 F2 — Skull Man повержен
A2, A3, A5, B3, F2, F3 — Skull Man повержен с двумя адаптерами
A2, A3, A5, A6, D1, D3 — начните игру с адаптером воздушного шара
A2, A3, A5, A6, D1, D4 — начните игру с проводным адаптером
A1 A4 B5 E2 F1 F3 — начните со всем оружием и предметами
A3, A5, B1, B3, D1, F3 — Toad Man повержен с двумя адаптерами
A2-A3-A5-B2-D1-F3 — начните игру с проводным и воздушным адаптерами

ПАРОЛИ К GAME GENIE:
AAUKZIZA — начало с 1-ой жизнью
IAUKZIZA — начало с 6-тью жизнями
AAUKZIZE — начало с 9-тью жизнями
SZUGUAVG — бесконечные жизни
GXNPZTVG — бесконечные энергетические капсулы при находке
AEOAIEPA — быстрейший выстрел из Megablast
YXEAIOZO — скольжения становятся длиннее
ZOEAIOZP — скольжения становятся короче
GEOAGPZA — быстрое скольжение
AAKEYPIE — герой может осуществлять высокие прыжки
GXENESOO — бесконечная энергия для оружия
GXVEIPSA — герой не получает вред от противников
ZANKPTPA + ZEVALLPA — герой быстрее передвигается